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126期王中王开奖一马中特观点 被挡在临床试验大门之外的PS 2患者:能不能用免
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  免疫检查点(ICIs)已成为非小细胞肺癌(NSCLC)患者标准治疗的重要组成部分。ICIs在多项随机临床试验(RCTs)中显示出生存优势,但是这些临床试验只入组了东部肿瘤合作组(ECOG)体力状况 (PS)为0-1的患者。多项联合随机对照试验中同样仅在PS为0至1的患者中进行评估。

  然而,FDA和欧洲药物管理局批准的一线治疗和二线治疗药物并没有强调患者的PS如何。因此,在临床实践中,对于PS超过1的患者,这些来自RCTs的数据是否可以应用于线日,《Journal of Clinical Oncology》杂志在线发表了一篇文章,就此问题进行了探讨。

  患者的体能状态(performance status,PS)是癌症治疗最重要的因素之一。不论判断预后,还是决定最佳治疗方案,PS都扮演着重要作用。PS有一个评分系统,评估患者独立从事特定日常活动的能力,这些日常活动包括基本的活动如穿衣、吃饭和洗澡,以及更复杂的活动如打扫房间卫生和从事日常工作等。

  目前主要有2个评估PS的量表,最常使用的是Zubrod或ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group,美国东部肿瘤协作组)评分系统。该评分系统从0分到4分,0分为功能完好无不适症状,4分为卧床不起。另外一个常用的评分系统是 Karnofsky评分,从10分(垂死状态)到100分(活动无限制)。

  在早期免疫治疗时代,在NSCLC中对化疗或靶向药物进行评估的RCT已经对患者进行了分层对比(ECOG PS 0-1 vs PS 2)。考虑到PS评分是晚期NSCLC患者最有力的的独立预后因素,这种分层具有临床意义。

  然而,ECOG PS 2的患者代表了异质性群体。根据定义,PS 2是指能够进行所有自我护理但无法进行任何工作活动,并且日间起床活动时间超过50%的患者。该定义不考虑患者的年龄,肿瘤负荷,合并症,多药治疗等因素。此外,该定义具有主观性,患者报告的PS与医生报告的PS可能不同; 甚至两名医生报告的也不一定相同。因此,线类别的患者应该得到更多个体化的治疗。然而,不幸的是,与化疗试验不同,患有ECOG PS 2的患者已被排除在大多数ICI试验之外。因此,考虑到ECOG PS 2的患者占所有NSCLC患者的30% - 40%,因此这些患者是否可以应用ICIs是一个重要而常见的临床困境。

  迄今为止,白宫管家 百度影音一共有11项关键性III期随机对照试验评估了不同ICI(atezolizumab,nivolumab,pembrolizumab,durvalumab和ipilimumab)在局部晚期或晚期疾病中作为一线和二线治疗的活性,但始终排除了ECOG PS 2的患者。最近一项对18项临床试验(涵盖多个瘤种,非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、头颈部癌、胃癌和尿路上皮癌)的荟萃分析显示,接受ICIs治疗的PS 0和PS 1-2患者的总生存期(OS)无显著性差异(P = .99)。然而,PS 2或更高的患者数量太少(11,354例患者中只有54例),无法为这类患者的生存获益得出任何明确的结论。

  唯一一项将PS 0-1和PS 2患者进行比较是试验是KEYNOTE-045,评估了pembrolizumab在尿路上皮癌中的疗效。虽然该试验表明在整体和PS 0或1的患者中pembrolizumab具有显著优势,PS 2患者并不显著。但是,由于该队列中只有6名患者,因此这种获益尚无定论。

  PS 2或更高的患者,多种因素可能会影响ICI的疗效和不良反应。PS 2的NSCLC患者通常肿瘤负荷较大,并且合并慢性阻塞性肺病(COPD)或其他与吸烟有关的疾病,需要频繁使用治疗。白宫管家 百度影音考虑到的免疫抑制作用以及对T细胞功能的潜在作用,可能影响抗PD-1/PD-L1单抗的疗效。

  PS受限或中度至重度合并症(例如NSCLC患者的COPD)的患者可能还需要更频繁地使用抗生素,这可能会改变肠道微生物群, 影响ICIs的治疗效果。

  肺炎是一种非常严重的ICI不良反应,可严重危害已经逐渐减少的PS 2 NSCLC患者的肺储备,并且还可能造成肺炎和COPD恶化之间的鉴别诊断更加困难。ICI单药治疗时肺炎的总发病率为4.1%,严重肺炎(3级或更高)的发生率约为1.8%。

  此外,重度吸烟患者与高肿瘤突变负荷相关,而高肿瘤突变负荷的肿瘤在接受ICIs治疗时临床结局更好。然而,关于这类患者是否可以接受ICI治疗的证据非常少。在NSCLC中仅有5项ICI试验纳入了PS 2患者,只有一项试验(PePS2试验)致力于解决该人群中ICI的活性问题(表1)。

  CheckMate171研究是一项多中心的II期研究,评估纳武利尤单抗用于既往接受过至少1线系统性治疗的IIIB/IV期肺鳞癌患者,包括年龄≥70岁和ECOG PS评分2分的患者。结果显示,ECOG PS评分2分的患者相比于总体人群和年龄≥70岁的患者,OS显著更短(5.4个月 vs 9.9个月),但安全性分析无显著差异。由于3至4级治疗相关的AE(TRAE),停止治疗的患者分别为6%和5%。

  CheckMate-153是一项III / IV期临床研究,评估了纳武利尤单抗在先前接受过治疗的鳞状和非鳞状转移性NSCLC中的安全性。共纳入1,375名患者,其中123名(8.9%)患者的PS为2。PS 2亚组的6个月和1年OS率低于PS 0-1亚组。然而,在大多数时间点,PS 2患者观察到肿瘤负荷显着改善,从第6周开始生活质量评分有所改善。

  加拿大,法国和意大利分别在三个不同的EAPs计划中研究了纳武利尤单抗在常规临床实践中的活性和安全性,包含了先前接受过治疗的PS 2人群。虽然安全性评估显示TRAEs和TRAEs导致的停药与整体人口相当,但是PS 2人群的中位生存期更差(加拿大EAP vs 意大利EAP:5.9 v 9.1个月;PS 2是PFS和OS的预测因素)。

  所有的这些研究都证明PS 2患者的预后比PS 0或1患者更差,这与先前的认知一致。但是,PS 2是否是ICIs应答的预测指标这一最重要的问题仍然没有答案。

  最近,来自PePS2试验的初步数据为我们打开了一扇窗,PePS2试验评估了帕博利珠单抗在ECOG PS 2患者中的作用,包括未接受过治疗和已接受过治疗的患者。在全球范围内,共有60名患者参加了试验,其中9名患者为初治患者,15名患者为PD-L1高表达(≥50%)。在整体人群中,总体缓解率为28.3%,中位PFS和OS分别为5.4和11.7个月,3 ~ 4级不良事件为11.7%。。虽然该研究包含了接受多种治疗和不同PD-L1表达(1%,1%至49%,≥50%)的患者,但结果显示所有受试组均获益,初治患者和预治疗患者的中位OS分别为6.8和12.1个月,并且PD-L1高表达患者的中位OS为16.6个月,PD-L1阴性组的OS为9.8个月。

  虽然PePS2试验的结果令人鼓舞,但理想情况下,在RCT研究中比较PS 2和PS 0-1患者分别接受ICIs治疗和标准化疗得出的结果更有说服力。

  随着免疫疗法的推广,人们把免疫治疗当做最后一根救命稻草,PS 2或甚至更高的患者在真实世界中理所当然会接受免疫治疗。我们需要提醒的是,不能在没有任何试验证据的支持下向PS 2患者提供ICIs。现有的数据表明,PS 2患者可能会对ICIs产生应答,但生存获益低于PS 0或1的患者。其次,当药物用于不符合试验标准的真实世界患者时,与RCT相比,结果通常更差,这些患者实际受到伤害的风险是不可忽视的,也会给患者的家庭和社会造成严重的经济负担。

  其次,NSCLC的治疗正朝着免疫联疗法的方向发展。然而,由于缺乏前瞻性研究数据,特别是在没有与序贯治疗进行比较的情况下,将PS 2患者置于联合治疗方案可能并不合适。

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